Специалистам
D-mannoza

D-манноза: перспективная поддержка при острых инфекциях мочевыводящих путей у женщин. Пилотное исследование.

L. DOMENICI, M. MONTI, C. BRACCHI, M. GIORGINI, V. COLAGIOVANNI, L. MUZII, P. BENEDETTI PANICI

Department of Gynecological Obstetrics and Urologic Sciences (Отделение гинекологии, акушерства и урологии) University Sapienza of Rome, Rome, Italy

Оригинальная ссылка на полный текст публикации: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27424995

Цель исследования: инфекции мочевых путей по-прежнему представляют собой серьезную проблему для женщин и приводят к большим расходам, связанным с оказанием медицинской помощи. D-манноза – это моносахарид, который способен препятствовать адгезии бактерий к уротелию. Настоящее исследование направлено на определение эффективности монотерапии d-маннозой острых инфекций мочевыводящих путей у женщин, а также возможность ее применения при профилактик рецидивов.

Материалы и методы: Данное пилотное исследование, проводилось в период с апреля 2014 года по июль 2015 года в отделении гинекологии, акушерства и урологии Римского университета «Сапиенца». Препарат d-маннозы принимался 2 раза в день в течение 3 дней, а затем 1 раз в день в течение 10 дней. Изменения в симптоматике, терапевтическую эффективность и субъективная оценка качества жизни (QoL) были оценены клинически и подтверждены опросником (UTISA). После указанной выше терапии пациентки были разделены на 2 группы: одна группа получала препарат для профилактики в течение следующих 6 месяцев, вторая – нет.

Результаты: Средние оценки UTISA, зарегистрированные после терапии, в сравнении с исходными данными показали значительное улучшение большинства симптомов (p <0,05). D-манноза оказала значительное положительное влияние на ИМП и улучшение показателей качества жизни QoL (p = 0,0001). В качестве профилактического средства используемого в течение 6 месяцев, D-манноза показала многообещающие результаты (4,5% против 33,3% рецидивов у пациентов с лечением и без лечения соответственно).

Обсуждение: Результаты этого исследования свидетельствуют о том, что D-манноза может быть эффективной помощью в лечении острого цистита, а также успешным профилактическим средством ИМП; однако необходимы дальнейшие исследования для подтверждения данных нашего исследования.

Введение
Инфекции мочевых путей (ИМП) чрезвычайно распространены среди женщин, по оценкам, около 11% женщин старше18 лет сталкиваются по крайней мере с одним эпизодом ИМП каждый год1.

Однако эти данные недооценены, поскольку около 50% больных с ИМП не обращаются за медицинской помощью. В возрастной группе старше 65 лет заболеваемость ИМП имеет тенденцию к увеличению в связи с анатомическими и функциональными особенностями 1,2.

Отдельные эпизоды ИМП обычно хорошо переносятся пациентками, но в ряде случаев рецидивирующие ИМП (определяемые как 2 ИМП в течение 6 месяцев или 3 или более ИМП в течение 1 года) оказывают пагубное влияние на качество жизни женщин. Рецидивирующие инфекции встречаются у примерно 35-53% женщин после терапии в течение одного года2.

Широкомасштабное исследование показало, что долгосрочная антибиотикопрофилактика (от 6 до 12 месяцев) значительно снижает клинические рецидивы по сравнению с плацебо3. Несмотря на это, оптимальная продолжительность профилактики, график и адекватные дозы по-прежнему остаются предметом обсуждения.

Другие исследования подтверждают, что частота рецидивов ИМП возвращается к исходному уровню после прерывания профилактической терапии, причем до 60% женщин сталкиваются с рецидивом в течение ближайших 3 месяцев4-6.

Учитывая возможные побочные эффекты долговременной антимикробной терапии и высокую частоту рецидивов после прекращения приема антибиотиков, вводятся и изучаются альтернативные профилактические методы, в том числе, пробиотики, клюквенные соки и D-манноза.

D-манноза - простой сахар, моносахарид, получаемый экстракцией из лиственницы, структурно связанный с глюкозой. D-манноза быстро всасывается и через 30 минут достигает периферических органов, затем выводится из мочевого тракта 6,7. Она не может быть превращена в гликоген и не накапливается в организме человека8. Долгосрочное применение D-маннозы в концентрациях до 20% не оказывает влияния на метаболизм человека9.

Процесс бактериальной адгезии к поверхности клетки является решающим фактором для возникновения большинства инфекций. Это происходит потому, что специфические лектины на бактериальной стенке способны связываться с молекулами D-маннозы и L-фукозы, расположенными на поверхности человеческих клеток.

Механизмы вирулентности были описаны на нескольких патогенных серотипах E. coli (известных как UPEC, Uropathogenetic Escherichia coli), Salmonella spp., Proteus mirabilis и других бактерий, участвующих в UTIs10,11.

Стенка мочевого пузыря покрыта различными белками маннозилата, такими как белок Tamm-Horsfall (THP), которые непосредственно влияют на адгезию бактерий к слизистой оболочке. E.coli связывается специфическим образом с THP, и может ингибироваться (блокироваться) экзогенной D-маннозой 12. Эти данные свидетельствуют о том, что D-манноза может иметь важное значение для лечения ИМП, благодаря связыванию маннозы с E.coli, несущих специфический фактор вирулентности, называемый FimH, и являющихся основной причиной ИМП. Препятствуя адгезии бактерий к уротелию, D-манноза имитирует барьерную функцию уротелия. Связываясь со свободной D-маннозой в моче, а не с белками на поверхности клеток, бактерии попадают в ловушку и, следовательно, устраняются с током мочи. Исследования in vivo и in vitro продемонстрировали способность маннозоподобных молекул уменьшать бактериальную нагрузку в мочевом тракте в 2 раза и более чем в 4 раза в мочевом пузыре12-14.

Эффективность D-маннозы в ингибировании бактериальной адгезии, ответственной за ИМП, обосновывается увеличением клиренса бактерий в моче, в результате чего снижается риск инфицирования 11,14. Несколько исследований демонстрируют высокую переносимость, и безопасность D-маннозы в течение длительного времени 9-15.

Целью нашего исследования является оценка эффективности монотерапии D-маннозой при острых инфекциях мочевыводящих путей.

Пациенты и методы
Это пилотное исследование эффективности и безопасности D-маннозы в терапии острых неосложненных циститов и для предотвращения их рецидивов. Регистрация пациентов проходила в период с апреля 2014 года по июль 2015 в отделении гинекологии, акушерства и урологии римского университета «Сапиенца». К участию приглашались женщины, у которых был острый цистит и/или рецидивирующие циститы в анамнезе. Письменное информированное согласие было получено всеми пациентами. Комиссия по институциональному обзору одобрила исследование.

Подтверждена проводилось опросником UTISA (оценка симптомов инфекции мочевыводящих путей) для всех зарегистрированных пациентов15. Это 14-позиционный инструмент для оценки тяжести семи основных симптомов ИМП (таблица 1). Анкета была разработана на основе результатов серии комплексных обзоров для выявления ключевых симптомов, связанных с ИМП.

Критериями включения в исследование был женский пол, возраст от 18 до 65 лет, наличие с симптомов острого цистита (дизурия, частые позывы к мочеиспусканию, ургентность, боль внизу живота, никтурия и гематурия) или без симптоматики с диагнозом ИМП (определяемой как 103 или более КОЕ в 1 мл средней порции мочи). Пациентки исключались, если у них были аномалий развития мочевых путей, острые симптомы продолжались более 1 недели до визита к врачу, если они были беременны, кормили грудью или пытались зачать, если у них были симптомы инфекции верхних мочевых путей и симптомы уросепсиса (температура более 38оС, лейкоцитов более 12 000), если они принимали гормональную терапию, имели интерстициальный цистит или диабет, были катеторизированы или получали ранее антибиотикопрофилактику.

Таблица 1. Характеристики пациентов.

Возраст (годы), среднее значение ± СО

46,7±5,7

ИМТ (кг/м²), среднее значение ± СО

22,5±4,1

Уровень образования, n (%)

 

Среднее и высшее образование

34 (79,0%)

Сексуальная активность, n (%)

30 (69,7%)

Постменопауза, n (%)

22 (51,2%)

Использование контрацептивов, n (%)

9 (20,9%)

Эпизоды цистита в последние 6 месяцев, среднее значение ± СО

2,3±1,7

Выделенные бактерии при остром цистите, n (%)

 

E.coli

35 (81.4%)

другие

6 (13,9%)

Не обнаружены

2 (4,6%)

 

Mannocist® (Laboratori Farmaceutici Krymi, Рим, Италия) является растворимым лекарственным средством, содержащим d-маннозу (1,5г), бикарбонат натрия, сорбит и диоксид кремния.

D-манноза (Mannocist® - Рим, Италия) назначалась 2 раза в день в течение 3 дней, а затем по 1 разу в течение 10 дней. Изменения симптоматики, терапевтические эффекты и изменения качества жизни оценивались с использованием баллов UTISA (симптомов инфекции мочевыводящих путей).

Таблица 2. Оценка тяжести симптомов во время болезни.

Умеренно-тяжелая симптоматика (2-3 балла UTISA)

Пациентки, n=43 (%)

Дизурия

27 (70,7%)

Увеличенная частота

30 (73,2%)

Ургентность

26 (63.4%)

Болезненные позывы к мочеиспусканию

10 (23,2%)

Боль внизу живота

18 (41.8%)

Боль в спине

14 (32,5%)

Гематурия

5 (12.2%)

Никтурия

22 (51.2%)

 

Первичная оценка заключалась в анализе результатов симптоматического лечения в соответствии с категориями по UTISA (дизурия, частота, ургентность, боль внизу живота, гематурия), в сравнении с исходным уровнем. Каждый параметр оценивался по шкале тяжести, в том числе: «отсутствует», «слабый», «умеренный», «тяжелый». Оценка варьируется от 0 до 3. Результаты лечения оценивалась на основе стандартного опросника UTISA при повторном визите на 15 день терапии. Было также исследовано влияние этих симптомов на улучшение/ухудшение качества жизни. Кроме того, в конце терапии проводили бактериологическое исследования мочи, для оценки наличия/отсутствия бактериурии. Исходя из ответов на вопрос: «С тех пор как вы последний раз заполняли эту анкету, были ли какие-либо изменения в симптомах ИМП?», Пациенты были разделены на группы: эффективная терапия (ответили «лучше») или группе отказа от лечения (ответили «примерно то же» или «хуже»). Пациентам в группе отказа от лечения были назначены антибиотики и они были переоценены. Во время лечения побочных эффектов не наблюдалось. После завершения лечения пациенты также были последовательно рандомизированы для получения или не получения профилактики с помощью D-маннозы в течение 6 месяцев (один раз в день в течение недели каждый последующий месяц).

В течение исследования при возникновении каких-либо проблем пациентам было рекомендовано обратиться к исследователям. Пациентам было запрещено использовать системные антибиотики в течение испытания.

Статистический анализ
Все значения представлены в виде среднего ± стандартное отклонение (СО). Для определения значимости различий до и после лечения использовали парные, независимые t-тесты и тест Хи-квадрат Пирсона. Значение p <0,05 считалось статистически значимым.

Результаты
43 пациентки из 45, изначально зарегистрированных, завершили лечение в соответствии с протоколом (2 из них были исключены из-за использования антибиотиков для лечения инфекций, возникших в период исследования). Средняя продолжительность наблюдения составила 11,8 месяца (от 8,2 до 14 месяцев). Опросник велся и был заполнен всеми пациентами. Характеристики пациентов отражены в таблице 2. Все пациенты, включенные в исследование, имели симптомы ИМП, а у 88,4% (n=38) получен бактериальный рост в анализе мочи. При первоначальной клинической оценке у большинства женщин имелась умеренная (оценка 2) или тяжелая (оценка 3) дизурия (n = 29, 70,7%). Частые позывы отмечались у 73,2% (n=30), ургентность у 63,4% (n=26) женщин. Гематурию отмечали 5 пациенток (12,2%) и двоим пациенткам потребовались антибиотики.

Таблица 3. Тяжесть симптомов ИМП при первом визите и при 15-дневном последующем посещении.

Симптомы

Первый визит (среднее значения ±СО)

Через 15 дней (среднее значение ±СО)

p

Дизурия

1,6±1,0

0,31±0,47

0,0001

Частые позывы

2,16±1,52

0,60±0,63

0,0001

Ургентность

1,73±0,92

0,23±0,43

0,0001

Болезненные позывы

1,16±0,95

0,15±0,36

0,0001

Боль внизу живота

1,47±0,95

0,15±0,36

0,0001

Боль в спине

0,89±1,18

0,10±0,45

0,152

Гематурия

0,34±,90

0,10±0,45

0,121

Никтурия

1,68±1,35

0,55±0,64

0,008

 

Средние баллы, зарегистрированные после завершения лечения, по сравнению с базовыми показателями UTISA, показали значительное улучшение большинства симптомов (таблица 3). Статистические различия не были зарегистрированы относительно боли в спине, вероятно, потому, что она представляет собой один из наименее специфических симптомов ИМП (р=0,152). Также оценка гематурии не показала статистически значимых изменений; мы считаем, что гематурия чаще ассоциируется с более тяжелыми инфекциями. Как это и показали в исследовании 2 пациентки с гематурией, которым потребовалось назначение антибиотиков. Что касается оценки качества жизни, симптомы, связанные с ИМП оказывают пагубное воздействие на жизнь женщин (таблица 4).

Таблица 4. Влияние тяжести симптомов на качество жизни: сравнение первичной оценки и оценки после завершения лечения.

Симптомы

Первый визит (среднее значения ±СО)

Через 15 дней (среднее значение ±СО)

p

Дизурия

1,5±1,0

0,57±0,75

0,0001

Частые позывы

2,26±0,82

0,23±0,48

0,0001

Ургентность

2,23±1,05

0,31±0,47

0,0001

Болезненные позывы

1,07±1,04

0,28±0,69

0,0001

Боль внизу живота

1,57±1,13

0,18±0,56

0,0001

Боль в спине

1,02±1,38

0,97±1,34

0,865

 

Через 15 дней бактериологический анализ показал отсутствие роста у 90,7% пациенток (n=39). В сравнении с исходными результатами показателей роста, D-манноза оказала значительное положительное влияние на избавление от ИМП (р=0,0001).

Через месяц после постановки диагноза пациенты были разделены на две группы: часть женщин получали профилактику (n = 22), а другие оставались без нее (n=21).

Из тех, кто профилактически принимал D-маннозу один раз в день в течение недели 1 раз в месяц, рецидив возник только у 1 (4,5%) пациентки за 6 месяцев (таблица 5). При этом в группе без профилактики рецидив возник у 7 женщин (33,3%) (р=0,05). Среднее время появления ИМП был 43 дня (±4,1) в группе с профилактикой и 28 (±5,4) без нее (р=0,0001). Лечение не дало никаких побочных эффектов.

Таблица 5. Рецидивы ИМП у пациентов с профилактикой и без нее.

Симптомы

Группа d-маннозы (n=22)

Группа без профилактики (n=21)

р

Рецидивирующий острый цистит во время профилактики,

1 (4,5%)

7 (33,3%)

0,05

Среднее время от начала профилактики до появления симптомов цистита

43±4,1

28±5,4

0,0001

 

Обсуждение
Острый неосложненный цистит является частым состоянием, которое в большинстве случаев может быть успешно диагностировано и вылечено1-3. Сложности в терапии острым неосложненным циститом возникают из-за увеличения устойчивости к противомикробным препаратам, и ограничения выбора пероральной терапии 5,6. Целью данного исследования была оценка эффективности монотерапии D-маннозы (Mannocist® -Рим, Италия) в лечении и профилактики ИМП женщин.

D-манноза широкодоступна для профилактики ИМП, а предполагаемый механизм действия заключается в блокировании бактериальной адгезии к уротелиальным клеткам8.

Существует небольшое количество исследований, которые демонстрируют многообещающие результаты по поводу использования соединений на основе D-маннозы в качестве препарата выбора при лечении цистита17-19.

Например, в своем исследовании на 33 пациентах Vicariotto17 сообщал, что типичные  неприятные симптомы цистита, такие как дизурия, частота, ургентность и боль внизу живота могут быть значительно уменьшены с помощью D-маннозы и экстракта клюквы.

В нашем исследовании D-манноза засвидетельствовано значительное влияние на специфические симптомы ИМП, таких как дизурия, учащенное мочеиспускание, ургентность, боль внизу живота, болезненные позывы и никтурия (таблица 4). Не наблюдалось статистически значимых различий в отношении боли в спине (p = 0,152) и гематурии (р=0,121).

Вероятно, это связано с тем, что боль в спине ассоциируется не только с циститом, а гематурия является признаком более серьезных инфекций мочевыводящих путей. Также в других исследованиях17,19 не было отмечено существенных различий в распространенности и тяжести гематурии.

Как подтверждено в нашем исследовании, симптомы, связанные с ИМП, сильно влияют на жизнь женщин; по этой причине ликвидацию симптомов следует считать важнейшим аспектом в терапии ИМП. Тем не менее, никаких различий в отношении улучшения после лечения QoL не было отмечено относительно гематурии, боли в спине и никтурии (p = 0,178, p = 0,865 и p = 0,823 соответственно). Данные симптомы не специфичны и часто указывают на наличие других заболеваний.

Избегание рецидивов представляет собой один из основных аспектов медицинской помощи при ИМП. Общая частота рецидивов ИМП составляла 4,5% в группе, получавшей D-маннозу, что ниже, чем частота рецидива у пациентов, которые не получали профилактику (33,3%). В других исследованиях частота рецидивов составляла от 15 до 53% в течение 6 или 12 месяцев 2,20,21.

Настоящее исследование имело несколько ограничений. Во-первых, размер выборки был относительно небольшой. Во-вторых, эффект плацебо не может быть исключен из оценки качества жизни во время профилактики.

С другой стороны, сильной стороной этого исследования была демонстрация эффективности и безопасности D-маннозы в терапии ИМП и ее возможная роль в предотвращении рецидивов. Более того, путем введения этого единственного агента для лечения неосложненного острого цистита можно избежать множественной лекарственной устойчивости возбудителей. Необходимы дополнительные исследования для проверки и подтверждения этих предварительных результатов.

Консультации.
D-манноза (Mannocist® - Рим, Италия), обладает хорошей эффективностью и хорошо переносится женщинами как до, так и после менопаузы с ИМП в анамнезе. Более того, D-манноза продемонстрировала свою эффективность в снижении заболеваемости ИМП в 6-месячный период и, следовательно, к увеличению качества жизни. Учитывая эти данные, ее введение может быть полезным для профилактики ИМП у некоторых женщин.

В дальнейшем рандомизированное клиническое исследование необходимо для проверки и подтверждения результатов этого исследования, учитывая, в частности, наш небольшой размер выборки. Наши первоначальные данные показывают, что D-манноза может быть эффективной для лечения и профилактики ИМП у отдельных пациентов с неосложненным острым циститом.

Список литературы

1. FOXMAN B, BROWN P. Epidemiology of urinary tract infections: transmission and risk factors, incidence, and costs. Infect Dis Clin North Am 2003; 17: 227-241.

2. IKAHEIMO R, SIITONEN A, HEISKANEN T, KARKKAINEN U, KUOSMANEN P, LIPPONEN P, MAKELA PH. Recurrence of urinary tract infection in a primary care setting: analysis of a 1-year follow-up of 179 women. Clin Infect Dis 1996; 22: 91-99.

3. ALBERT X, HUERTAS I, PEREIRO II, SANFELIX J, GOSALBES V, PERROTA C. Antibiotics for preventing recurrent urinary tract infection in non-pregnant women. Cochrane Database Syst Rev 2004; 3: CD001209.

4. NICKEL JC. Practical management of recurrent urinary tract infections in premenopausal women. Rev Urol 2005; 7:11-17.

5. GUPTA K, STAMM WE. Pathogenesis and management of recurrent urinary tract infecitons in women.World J Urol 1999; 17: 415-420.

6. ALTON G, HASILIK M, NIEHEUS R, FANA F, FREEZE HH. Direct manipulation of mannose for mammalian glycoprotein biosynthesis. Glycobiology 2001; 8: 285-295.

7. SHARON N. Carboydrates as future anti-adhesion drugs for infectious diseases Biochim Biophys Acta 2006; 1760: 527-537.

8. DAVIS JA, FREEZE HH. Studies of mannose metabolism and effects of long-term mannose ingestion in the mouse. Biochim Biophys Acta 2001; 1528:116-126.

9. ROSEN DA, PINKENER JS, WALKER JN, ELAM JS, JONES JM, HULTGREN SJ. Molecular variations in Klebsiella pneumonia and Escherichia coli FimH affect function and pathogenesis in the urinary tract. Infect Immun 2008; 76: 3346-3356.

10.  ZUNINO P, SOSA V, SCHALAPP G, ALLEN AG, PRESTON A, MASKELL DJ. Mannose-resistant Proteus like and P. mirabilis fimbriae have specific and additive roles in P. mirabilis urinary tract infections. FEMS Immunol Med Microbiol 2007; 51: 125-133.

11. PAK J, PU Y, ZHANG ZT, HASTY DL, WU XR. Tamm- Horsfall protein binds to type 1 fimbriated Escherichia coli and prevents E. coli form binding to uroplakin Ia and Ib receptors. J Biol Chem 2001; 276: 9924-9930.

12. KLEIN T, ABGOTTSPON D, WITTWER M, RABBANI S, HEROLD J, JIANG X, KLEEB S, LUTHI C, SCHARENBERG M BEZENCON J, GULBER E, PANG L, SMIESKO M, CUTTING B, SCHWARDT O, ERNST B. FimH antagonists for the oral treatment of urinary tract infections: from design and synthesis to in vitro and in vivo evaluation. J Med Chem 2010; 53: 8627-8641.

13. LOPEZ AI, KUMAR A, PLANAS MR, LI Y, NGUYEN TV, CAI C. Biofunctionalization of silicone polymers using poly (amidoamine) dendrimers and a mannose derivative for prolonged interference against pathogen colonization. Bimaterials 2011; 32: 4336-4346.

14. KIM J, AHN Y, PARK KM, LEE DW, KIM K. Glyco-psudopolyrotaxanes: carbohydrate wheels threaded on a polymer string and their inhibition of bacterial adhesion. Chemistry 2010; 16: 12168- 12173.

15. HAN Z, PINKNER JS, FORD B, OBERMANN R, NOLAN W, WILDMAN SA, HOBBS D, ELLENBERGER T, CUSUMANO CK, HYLTGREN SJ, JAETKA JW. Structure-based drug design and optimization of mannoside bacterial FimH antagonists. J Med Chem 2010; 53: 4779-4792.

16. CLAYSON D, WILD D, DOLL H, KEATING K, GONDEK K. Validation of a patient-administered questionnaire to measure the severity and bothersomeness of lower urinary tract symptoms in uncomplicated urinary tract infection (UTI): the UTI Symptom Assessment questionnaire. BJU Int 2005; 96: 350-359.

17. VICARIOTTO F. Effectiveness of an association of a cranberry dry extract, D-mannose, and the two microorganisms Lactobacillus plantarum LP01 and Lactobacillus paracasei LPC09 in women affected by cystitis: a pilot study. J Clin Gastroenterol 2014; 48: S96-101.

18. PANCHEV P, SLAVOV CH, MLADENOV D, GEORGIEV M, YANEV K, PASKALEV E, SIMEONOV P, GERASSI R, BOGOV B, SALTIROV I. A multicenter comparative observation on the effectiveness and the rapidness of the effect of Cystostop Rapid versus antibiotic therapy in patients with uncomplicated cystitis. AkushGinekol 2012; 51: 49-55.

19. KRANJ EC B, PAPEŠ D, ALTARAC S. D-mannose powder for prophylaxis of recurrent urinary tract infections in women: a randomized clinical trial.World J Urol 2014; 32: 79-84.

20. KONTIOKARI T, SUNDQVIST K, NUUTINEN M, POKKA T, KOSKELA M, UHARI M. Randomised trial of cranberry- lingonberry juice and Lactobacillus GG drink for the prevention of urinary tract infections in women. Br Med J 2001; 322: 1571.

21. BARBOSA-CESNIK C, BROWN MB, BUXTON M, ZHANG L, DEBUSSCHER J, FOXMAN B. Cranberry juice fails to prevent recurrent urinary tract infection: results from a randomized placebo-controlled trial. Clin Infect Dis 2011; 52: 23-30.

Вернуться
Связаться с нами
Чтобы связаться с нами, выберите тему и отправьте ваше сообщение.

+7 495 220-64-89

написать в WhatsApp

info@gls-pharma.com

г. Москва, ул. Одесская 2А

ежедневно по буднямс 10:00 до 19:00